I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Un metabolismo costante può rivelarsi costoso per gli insetti in acque più salate

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L’aumento della salinità di solito crea problemi agli insetti d’acqua dolce come le effimere. Un nuovo studio della North Carolina State University rileva che la mancanza di risposte metaboliche alla salinità può spiegare perché alcuni insetti d’acqua dolce spesso lottano con una salinità più elevata, mentre altri invertebrati d’acqua dolce (come molluschi e crostacei) prosperano. La salinità in questo caso si riferisce alla concentrazione di tutti i sali presenti in un ambiente acquatico, non solo del sodio.

“Gli habitat di acqua dolce in generale stanno diventando più salati per una serie di ragioni, tra cui il sale stradale e il deflusso agricolo, l’estrazione di carbone e gas naturale, la siccità e l’innalzamento del livello del mare”, afferma David Buchwalter, professore di tossicologia alla NC State e autore corrispondente di la ricerca. “Gli insetti d’acqua dolce e altri organismi che vivono in questi sistemi sono usati come indicatori della salute dell’ecosistema. Quando questi sistemi diventano più salati, vediamo che la diversità degli insetti diminuisce, ma non siamo sicuri del perché.”

Gli animali acquatici (compresi insetti e crostacei) devono mantenere costantemente il corretto equilibrio di acqua e sali nel loro corpo, un processo chiamato osmoregolazione. Teoricamente, l’ambiente più favorevole per gli animali acquatici sarebbe quello in cui i livelli di salinità esterna sono vicini a quelli interni all’animale. In questo modo l’animale non deve lavorare tanto per mantenere l’osmoregolazione.

Tuttavia, sembra essere vero il contrario per gli insetti d’acqua dolce: una salinità più elevata è sempre associata a un aumento dei tassi di assorbimento di ioni negli insetti, ma è anche associata a ritardi nello sviluppo o alla morte.

“Abbiamo pensato che gli insetti d’acqua dolce potrebbero spostare così tanta della loro energia verso l’osmoregolazione in ambienti più salati da non poter crescere o prosperare”, afferma Buchwalter. “Così abbiamo misurato i tassi metabolici di crostacei e insetti in ambienti diluiti e salini per vedere se le risposte metaboliche alla salinità erano simili.”

Il team ha esaminato tre tipi di animali d’acqua dolce: due specie di gammaridi, o “scud”, che è un piccolo crostaceo d’acqua dolce; una lumaca d’acqua dolce; e tre specie di insetti acquatici.

Nel primo test, hanno misurato il metabolismo degli animali ponendoli in acque con diverse concentrazioni di ioni salini e osservando il loro tasso di consumo di ossigeno. Hanno osservato che condizioni più diluite rendevano più difficile la respirazione dei crostacei e delle lumache, aumentando il loro metabolismo, mentre i tassi metabolici degli insetti erano costanti indipendentemente dalla salinità.

Successivamente, il team ha esaminato se un aumento della frequenza respiratoria fosse collegato al trasporto di un particolare ione. Gli isotopi radioattivi degli ioni salini, calcio e sodio, hanno permesso ai ricercatori di misurare quanto e quanto velocemente gli animali assorbivano ioni diversi.

I ricercatori hanno scoperto che il calcio era il fattore chiave dell’aumento del metabolismo dei non insetti in condizioni di salinità inferiore. In altre parole, i crostacei e le lumache hanno lavorato di più per trasportare gli ioni di calcio di cui avevano bisogno in un ambiente in cui il calcio era più difficile da trovare.

Al contrario, i tassi metabolici degli insetti sono rimasti costanti sia negli ambienti salini che in quelli diluiti, anche se avevano un tasso di trasporto degli ioni calcio più elevato nell’ambiente salino. Sembra che gli insetti abbiano una richiesta molto ridotta di calcio; infatti, ricerche precedenti hanno dimostrato che l’eccesso di calcio è potenzialmente tossico per loro.

I ricercatori pensano che la spiegazione potrebbe essere l’uso dell’energia interna da parte degli animali, o trasporto attivo, quando spostano i sali.

“Quando vediamo il metabolismo dei non insetti aumentare in ambienti diluiti, potrebbe essere dovuto al fatto che devono lavorare di più per assorbire più calcio”, afferma Buchwalter. “E anche se sembra controintuitivo, è vero il contrario per gli insetti che lavorano di più in un ambiente più salino per mantenere l’equilibrio, anche se il loro tasso di respirazione non aumenta. Sembra invece che utilizzino risorse che altrimenti sarebbero dedicate alla crescita e alla crescita. sviluppo per “annullare” l’assorbimento eccessivo di ioni quando le cose diventano più salate.

“Lo spostamento degli ioni di sale ha un costo energetico per l’animale”, afferma Buchwalter. “Quindi, per gli insetti d’acqua dolce, l’idea che gli organismi dovrebbero prosperare in ambienti vicini alla loro salinità interna è sbagliata. Inoltre, la loro bassa domanda di calcio può aiutarli a prosperare in ambienti molto diluiti dove gli insetti tipicamente dominano l’ecologia. In questo studio il calcio sembra essere stressante per i crostacei e le lumache. È affascinante che le specie che vivono negli stessi habitat possano avere fisiologie così diverse.”

Il lavoro futuro esplorerà se queste differenze fisiologiche sono basate sull’ascendenza degli organismi testati o sull’uso del calcio nei loro esoscheletri/gusci.

L’opera appare in Giornale di biologia sperimentale ed è stato sostenuto dalla National Science Foundation con la sovvenzione IOS 1754884. Primo autore e dottorato di ricerca. il candidato Jamie Cochran è stato sostenuto da una borsa di studio Goodnight Doctoral Fellowship. Anche Catelyn Banks, ex studentessa della North Carolina School of Science and Mathematics, ha contribuito al lavoro.



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