Una nuova ricerca condotta da scienziati dell’Università della California a San Diego ha dimostrato che le cellule regolano la segnalazione cAMP/PKA formando goccioline liquide che segregano le subunità catalitiche PKA in eccesso dove non possono causare danni. Alcuni tumori possono bloccare la formazione di goccioline liquide, portando a segnali iperattivi e alla formazione di tumori. Le cellule sane rispondono adeguatamente ai cambiamenti nel loro ambiente. Lo fanno rilevando ciò che sta accadendo all’esterno e trasmettendo un comando alla biomolecola precisa nel dominio preciso che può eseguire la risposta necessaria. Quando il messaggio arriva al dominio giusto al momento giusto, il tuo corpo rimane in salute. Quando finisce nel posto sbagliato al momento sbagliato, puoi contrarre malattie come il diabete o il cancro.
I percorsi che i messaggi seguono all’interno di una cellula sono chiamati percorsi di segnalazione. Le cellule utilizzano solo poche vie di segnalazione per rispondere simultaneamente a centinaia di segnali esterni, quindi tali vie devono essere strettamente regolate. Una nuova ricerca condotta da scienziati dell’Università della California a San Diego ha scoperto un modo sorprendente in cui le cellule regolano le vie di segnalazione. Hanno scoperto che quando ci sono troppi messaggi che fluttuano all’interno di una cellula, i messaggeri formano goccioline liquide, sequestrandosi dove non possono causare danni. L’opera è stata recentemente pubblicata in Cellula molecolare.
“Le goccioline liquide organizzano le attività biochimiche cellulari secondo la regolazione spazio-temporale”, afferma Jin Zhang, Ph.D., professore di farmacologia presso la UC San Diego School of Medicine e autore senior dello studio.
Gli scienziati hanno lavorato con una delle principali vie di comunicazione cellulare. Si chiama via di segnalazione cAMP/PKA per i suoi due attori principali: cAMP (adenosina monofosfato ciclico) e PKA (proteina chinasi cAMP-dipendente). Quando il cAMP riceve un segnale dalla superficie della cellula, attiva la PKA. La PKA trasmette il messaggio al dominio appropriato, sia che si tratti di dire a un gene specifico di produrre più proteine o di stimolare un enzima per mantenere un livello sano di glucosio nel sangue.
Non è così semplice, però. PKA trasporta messaggi a centinaia di domini diversi. Secondo Zhang, “Ad un certo punto, la PKA deve essere attiva sulla membrana plasmatica. Ma il momento successivo, deve staccarsi dalla membrana plasmatica ed essere attiva sulla membrana mitocondriale. Dieci minuti dopo, deve essere davvero in il nucleo per attivare la trascrizione.”
A complicare le cose, a volte le cellule attivano troppo cAMP e PKA. Quando ciò accade, la segnalazione cellulare diventa iperattiva e indiscriminata. Spiega Zhang: “Diversi microdomini controllano cose diverse. Diciamo che vuoi che il livello di cAMP sia alto intorno ai canali del calcio ma basso a 10 nanometri di distanza. Come fa la cellula a raggiungere questo obiettivo? Controllando il cAMP.” Ma, continua, “la PKA è la stessa cosa. Tipicamente, viene reclutata in domini specifici ancorando le proteine. Ma se l’attività della PKA è troppo alta, attiverà domini che non dovrebbe attivare. Questa è una perdita di specificità.”
Ecco perché, secondo la nuova ricerca, le cellule formano goccioline liquide per garantire che il messaggio giusto arrivi al dominio giusto al momento giusto. Quando gli scienziati hanno analizzato la composizione delle goccioline liquide, nonché i tempi in cui si sono formate, hanno scoperto che le cellule formavano le goccioline utilizzando una subunità di PKA quando venivano attivati troppi cAMP e PKA. In questo modo, le goccioline sequestravano il cAMP e il PKA in eccesso e riducevano la segnalazione non specifica.
In un lavoro precedente, gli autori hanno scoperto che un raro tipo di cancro al fegato chiamato carcinoma fibrolamellare (FLC) blocca la formazione di queste goccioline liquide, con conseguente segnalazione cellulare incontrollata. “Pensiamo che la scomparsa delle goccioline liquide sia uno dei principali fattori che contribuiscono a questa segnalazione iperattiva che porta alla tumorigenesi”, ha detto Zhang.
La FLC è una malattia rara ma devastante. Colpisce in genere le persone di età inferiore ai 40 anni con fegato sano. Gli autori di questo articolo sperano di indagare se anche altri tumori causano una perdita di goccioline liquide e quali sono i meccanismi molecolari dietro a ciò. Il loro obiettivo finale è progettare una terapia molecolare per il trattamento delle FLC: “qualsiasi cosa”, afferma Zhang, “che ci aiuti ad affrontare i bisogni insoddisfatti dei pazienti affetti da FLC”.
Gli autori di questo studio includono Julia C. Hardy, Emily H. Pool, Jessica GH Bruystens, Xin Zhou, Qingrong Li, Daojia R. Zhou, Max Palay, Gerald Tan, Lisa Chen, Jaclyn LC Choi, Ha Neul Lee Dong Wang, Susan S. Taylor, Sohum Mehta, Jin Zhang presso l’Università della California a San Diego e Stefan Strack presso l’Università dell’Iowa.
Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health e dalla Fibrolamellar Cancer Foundation.
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